Poliketit Nedir? Mantarların Karbon Zinciri Molekülleri

Yağ asidi sentezini bilen biri poliketitlerin yarısını zaten biliyor sayılır. Poliketitler, yağ asidi yapımına benzeyen bir süreçle kurulur; farkı, belirli adımlarda indirgeme ya da su çıkarma tepkimelerinin atlanabilmesidir ve bu esneklik çok çeşitli ürünlerin ortaya çıkmasını sağlar (Kennedy ve ark., 1999). Mantarların ürettiği biyolojik olarak etkin bileşikler arasında poliketitler, yapısal olarak çok çeşitli ve kalabalık bir grup oluşturur (Cox, 2007).

Yapı taşları: iki karbonluk birimler

Mantarlarda çok çeşitli doğal ürünün sentezinin merkezinde tekrarlı çalışan tip I poliketit sentazları durur ve bu enzimler zinciri, malonil-CoA uzatıcı birimlerinin karbon dioksit kaybıyla birbirine eklenmesi ve her turda beta-keto grubunun gerektiği kadar değiştirilmesiyle, sıkı biçimde programlanmış bir düzen içinde uzatır (Chooi ve ark., 2012). Aynı derleme, bu yolla oluşan mantar poliketitleri arasında hem klinikte kullanılan moleküllerin hem de istenmeyen toksinlerin bulunduğunu belirtir (Chooi ve ark., 2012).

Her turda eklenen birimle gelen beta-keto grubunun olduğu gibi mi bırakılacağı yoksa değiştirileceği, son molekülün şeklini belirleyen kararlardan biridir ve bu kararların genlerden okunabilmesi, sentaz genlerini ürünlerine bağlama çabasının merkezinde durur (Chooi ve ark., 2012).

Tek enzim, çok tur: tekrarlı poliketit sentazı

Mantarlardaki bu sentazlar aynı katalitik alanları tur tur yeniden kullanır; bu yüzden tekrarlı diye anılır (Cox, 2007). Aynı derleme bu enzimleri nanometre boyutunda, çok işlevli ve yüksek derecede programlanmış dev proteinler olarak tanımlar ve gen dizisi, protein mimarisi ve biyosentez programı arasındaki bağları ele alır (Cox, 2007).

Programlama burada kilit sözcük. Tekrarlı bir sentazın başlatıcı birimi nasıl seçtiği, zinciri nasıl uzatıp katladığı, ara ürünlerde hangi indirgeme ya da değişikliği yaptığı ve ürünü nasıl serbest bıraktığı, alanın temel mekanizma soruları arasında yer alır (Crawford ve ark., 2010).

İndirgemeyen sentazlar ve aromatik halkalar

Mantarların aromatik poliketitleri, indirgemeyen grup adı verilen tekrarlı poliketit sentazları tarafından yapılır ve yapılarının çeşitliliği, enzime bağlı reaktif poli-beta-keto ara ürünlerinin seçici biçimde işlenmesinden kaynaklanır (Crawford ve ark., 2010).

Bu sorulardan birine laboratuvarda doğrudan bakılmıştır. Aflatoksin B1 sentezini başlatan PksA enzimi parçalara ayrılıp seçilen alan setleriyle yeniden kurulduğunda, ürün kalıbı (PT) alanının ketosentaz ve tiyoesteraz alanlarıyla birlikte, altı karbonlu bir başlatıcı birime yedi malonil birimini ekleyip belirli bir halkalanma zincirini yönettiği gösterilmiştir (Crawford ve ark., 2008). Yazarlar PT alanının indirgemeyen sentazlarda yaygın olduğunu ve bu mekanizmanın bu enzim grubu için genel olabileceğini belirtir (Crawford ve ark., 2008). Ertesi yıl aynı PksA enziminden ayrılmış PT alanının 1,8 angstrom çözünürlükte kristal yapısı yayımlanmıştır; alan bilinen enzimlere dizi olarak çok az benzese de "çift sosisli ekmek" (double hot dog) adı verilen bir katlanma göstermiş ve hem düz hem iki halkalı poliketit benzerlerini bağlayabilmiştir (Crawford ve ark., 2009). Aynı çalışmada mutasyon ve yerleştirme analizleri, alanın içinde iki bölmeli derin bir bağlanma cebi ile bir tepkime odası tanımlamıştır (Crawford ve ark., 2009). Gıdadaki küf toksinleri hakkında genel bilgi için küf nedir yazısına bakabilirsiniz.

Lovastatin: iki sentaz ve eşlikçi enzimler

Bazı poliketitler tek bir enzimle bitmez. Lovastatin kümesinde iki ayrı tip I poliketit sentaz geni bulunur; ana dokuz birimlik iskeletin kurulması tekrarlı çalışan LNKS sentazının yanında zincirin doğru işlenmesi için gereken LovC proteinini de ister ve bu ikili dihidromonakolin L üretir (Kennedy ve ark., 1999). Tekrarsız çalışan ikinci sentaz LDKS ise 2-metilbütirat yan zincirini yapar ve bir transesteraz olan LovD ile yakın etkileşerek lovastatini bu yan zincir ile monakolin J'den birleştirir (Kennedy ve ark., 1999).

Bu çalışmanın başlığındaki vurgu da buradadır: sentazın etkinliği eşlikçi proteinlerle ayarlanır (Kennedy ve ark., 1999). Aynı molekül ailesinin mayalı pirinçteki hikâyesini monacolin K ve kırmızı maya pirinci yazısında anlatıyoruz.

Klor taşıyan bir poliketit: griseofulvin kümesi

Penicillium aethiopicum iki poliketit üretir: tetrasiklin benzeri viridikatumtoksin ve griseofulvin; iki molekülün gen kümeleri aynı çalışmada 454 dizilemesiyle bulunmuş ve gen silme deneyleri vrtA ile gsfA adlı iki indirgemeyen poliketit sentazının bu moleküller için gerekli olduğunu doğrulamıştır (Chooi ve ark., 2010). İki sentazın alan düzenleri benzerdir ve ikisinde de C ucunda tiyoesteraz alanı yoktur (Chooi ve ark., 2010). Penicillium chrysogenum genomuyla yapılan karşılaştırma, iki kümenin de P. aethiopicum kromozomlarında gen sırası korunmuş bölgelerin içine yerleştiğini göstermiştir (Chooi ve ark., 2010).

Molekül üzerindeki klor atomu da bir genle ilişkilendirilmiştir: gsfI geni silindiğinde klorsuz ara ürün birikmiş, böylece gsfI klorlama enzimi olarak tanımlanmıştır (Chooi ve ark., 2010). Sentaz ile onu izleyen enzimlerin aynı kümede nasıl bir araya geldiğini sekonder metabolit gen kümeleri yazısında ayrıntılı işliyoruz.

Genden moleküle, molekülden gene

Dizilenen mantar genomlarının sayısı arttıkça yeni poliketit sentazları ve ürünleri genom verisinden yola çıkarak bulunmaya başlanmıştır; ürünüyle eşleştirilen sentaz sayısı ve bu enzimlerin biyokimyasal ve yapısal incelemeleri, poliketit çeşitliliğinin moleküler temelini anlamayı belirgin biçimde ilerletmiştir (Chooi ve ark., 2012). Aynı derleme bu bilginin sentazları yeniden programlayıp yeni kimyasal yapılar üretme olanağı da sunduğunu belirtir (Chooi ve ark., 2012).

Poliketitlerin yanında mantarların ikinci büyük molekül ailesini oluşturan peptitler için nonribozomal peptit nedir yazısına, renkli bir poliketit örneği için de Monascus pigmentleri yazısına göz atabilirsiniz.

Bilimsel referanslar

Chooi, Y.H. et al. (2010). Identification of the viridicatumtoxin and griseofulvin gene clusters from Penicillium aethiopicum. Chem Biol, 17(5), 483-94. PMID 20534346. DOI 10.1016/j.chembiol.2010.03.015.

Chooi, Y.H. et al. (2012). Navigating the fungal polyketide chemical space: from genes to molecules. J Org Chem, 77(22), 9933-53. PMID 22938194. DOI 10.1021/jo301592k.

Cox, R.J. (2007). Polyketides, proteins and genes in fungi: programmed nano-machines begin to reveal their secrets. Org Biomol Chem, 5(13), 2010-26. PMID 17581644. DOI 10.1039/b704420h.

Crawford, J.M. et al. (2008). Deconstruction of iterative multidomain polyketide synthase function. Science, 320(5873), 243-6. PMID 18403714. DOI 10.1126/science.1154711.

Crawford, J.M. et al. (2009). Structural basis for biosynthetic programming of fungal aromatic polyketide cyclization. Nature, 461(7267), 1139-43. PMID 19847268. DOI 10.1038/nature08475.

Crawford, J.M. et al. (2010). New insights into the formation of fungal aromatic polyketides. Nat Rev Microbiol, 8(12), 879-89. PMID 21079635. DOI 10.1038/nrmicro2465.

Kennedy, J. et al. (1999). Modulation of polyketide synthase activity by accessory proteins during lovastatin biosynthesis. Science, 284(5418), 1368-72. PMID 10334994. DOI 10.1126/science.284.5418.1368.

Bu içerik bilgilendirme amaçlıdır, tıbbi tavsiye niteliği taşımaz. Herhangi bir sağlık kararı almadan önce hekiminize danışınız. Fonksiyonel mantarlar ilaç değildir ve hastalıkların tedavisinde kullanılamaz.

Atıf yapılan kaynak: 7  |  Yöntem: Editöryel Politika  |  Referanslar: Bibliyografya