Metabolik Yolaklar ve Mantar Bileşenleri: Kanıt Nerede Duruyor

Yağ hücresi bir depo değil, bir salgı bezi

Yağ dokusu uzun yıllar pasif bir depo sayıldı. Bugünkü tablo başka: yağ hücresi adipokin denilen bir hormon sınıfı salgılar ve enerji dengesinin düzenlenmesine bir endokrin organ olarak katılır. Bu sınıfın en çok çalışılanı adiponektin, tuhaf bir davranış gösterir: yağ kütlesi arttıkça azalır (Kadowaki & Yamauchi, 2005).

Bu yazı, metabolizmanın beş ayrı düğümünü — insülin sinyali, yağ hücresinin oluşumu, ısı üretimi, karaciğerde yağ yapımı ve damar ucu — tek bir zincir olarak anlatır. Sonunda, bu zincirin mantar tarafında nerede kesildiğini de söyler. Kesik, sandığınızdan uzun.

İnsülin sinyali: reseptörden glukoz taşıyıcısına

İnsülin reseptöre bağlanır, reseptörün tirozin kinaz etkinliği başlar, IRS proteinleri fosforile olur. Bu adım PI3K'yi ve ardından Akt'yi devreye sokar; zincirin sonunda GLUT4 taşıyıcısı hücre zarına taşınır ve glukoz içeri girer.

İnsülin direnci, bu ağın tek bir noktasındaki arıza değildir. Kas, yağ ve karaciğerin insüline yanıtsızlaşması, reseptörden başlayan karmaşık bir sinyal ağının zayıflamasıdır; üstelik insülin dışındaki pek çok hormon ve sinyal olayı bu zayıflamaya katkıda bulunur (Saltiel & Kahn, 2001).

Adiponektinin alt akış hedefi

Adiponektin, AdipoR1 ve AdipoR2 reseptörleri üzerinden iş görür. Bu reseptörlerin uyarılması AMP ile aktive olan protein kinazı — AMPK — çalıştırır, PPAR-α etkinliğini artırır, glukoz alımını ve yağ asidi oksidasyonunu hızlandırır (Yamauchi ve ark., 2002; Kadowaki & Yamauchi, 2005).

AMPK bu yazının tamamında tekrar eden bir addır, çünkü hücrenin enerji sensörüdür: AMP/ATP oranı yükseldiğinde aktifleşir ve üretimden tüketime doğru bir anahtar çevirir (Hardie, 2011).

Obezite paradoksu tutarlıdır

Yetişkinlikte obezite, adiposit hipertrofisi ile karakterizedir. Hücre büyüdükçe adiponektin baskılanır, adiponektin azaldıkça insülin direnci artar, direnç arttıkça tablo derinleşir. Kaynağın kendi adlandırmasıyla bu bir kısır döngüdür; obezitenin insülin direncine yol açma mekanizmalarından biri tam buradadır (Kadowaki & Yamauchi, 2005).

Yağ hücresi nasıl oluşur — ve mantar orada ne yapar?

Preadipositlerin olgun yağ hücresine dönüşmesine adipogenez denir. Süreci yöneten iki ana transkripsiyon faktörü PPARγ ve C/EBPα'dır (Rosen & MacDougald, 2006). Alanın standart deney düzeneği 3T3-L1 fare preadiposit hattıdır.

Mantar tarafında doğrulanmış üç bulgu var ve üçü aynı yöne bakmıyor:

• Ganoderma lucidum ekstraktı, 3T3-L1 hücrelerinde adiposit farklılaşmasını ve adiponektin üretimini artırmıştır (Shimojo ve ark., 2011).
• Aynı türden izole edilen ergosterol peroksit, aynı hücre hattında lipid damlacığı birikimini, PPARγ ve C/EBPα ekspresyonunu azaltarak farklılaşmayı yavaşlatmıştır (Jeong & Park, 2020).
• Ganoderma applanatum'dan izole edilen lanostan triterpenoidleri, adipositlerde lipid birikimini sınırlamıştır (Su ve ark., 2020).

Bu üçlü, alanın en öğretici çelişkisidir. Aynı cinsin farklı fraksiyonları, aynı hücre hattında zıt yönlere işaret edebiliyor. Dolayısıyla "Reishi yağ hücresini şöyle etkiler" biçiminde bir cümle kurulamaz: hangi fraksiyon, sorusunun yanıtı cümlenin yönünü değiştirir. Yapısal ayrımlar için Beta-Glukan Nedir? yazısına bakılabilir.

Bir düzeltme kaydı: üçüncü bulgu korpusumuzda uzun süre "Reishi polisakkaritleri" diye anlatıldı. Kaynak ne o türü ne o bileşen sınıfını söylüyor; ikisi de düzeltildi. Bu tür denetimlerin nasıl yürüdüğü editöryel politikada anlatılır.

Isı üretimi: kahverengi yağ

Beyaz yağ trigliseridi tek bir büyük damlacıkta depolar. Kahverengi yağ (BAT) ise çok sayıda küçük damlacık ve yoğun mitokondri taşır; mitokondri iç zarındaki UCP1 proteini proton gradientini ATP üretimine bağlamadan dağıtır ve enerji ısıya döner. Bu doku, klasik titremesiz termojenez için zorunludur — işlevsel kahverengi yağ yokken bu olgu da yoktur — ve etkinliği sempatik sinir uçlarından salınan norepinefrin tarafından yönetilir (Cannon & Nedergaard, 2004).

Yetişkinde bu doku bir kalıntı değildir: görüntülemeyle metabolik olarak aktif olduğu gösterilmiş, etkinliği vücut kütle indeksi ve yaşla ters orantılı bulunmuştur (Saito ve ark., 2009). Beyaz yağ dokusu içinde termojenik özellik kazanan bej adipositler ise UCP1 eksprese ederek benzer bir işlev üstlenir; "browning" adı verilen bu süreç, metabolik araştırmanın aktif alanlarındandır (Wu ve ark., 2012).

Mantar tarafında burada tek bir doğrulanmış künye var: kordisepin, AMPK sinyali üzerinden yağ dokusunda browning ile ilişkilendirilmiştir (Qi ve ark., 2019). Cordyceps militaris ekstraktının kahverengi yağ üzerindeki etkisine dair korpusumuzda dolaşan diğer iki ifadenin dayanağı arandı ve bulunamadı; biri hiç var olmayan bir künyeye, diğeri hücre kültüründe yapılmış bir çalışmayı hayvan çalışması gibi anlatan bir aktarıma dayanıyordu.

Karaciğer: yağ yapımının freni ve gazı

De novo lipogenez (DNL), glukozdan yağ asidi üretimidir. Asetil-KoA havuzundan başlar, ACC enzimiyle malonil-KoA'ya, FAS enzimiyle palmitik aside ilerler. Üretilen yağ asitleri trigliseride çevrilip VLDL olarak dolaşıma verilir. Karaciğer yağlanmasında bu yolun katkısı ölçülmüştür: NAFLD hastalarında karaciğer trigliseridinin yaklaşık dörtte biri DNL kaynaklıdır (Donnelly ve ark., 2005).

Yolun komuta katı iki transkripsiyon faktörüne dayanır. SREBP-1c insüline, ChREBP glukoza yanıt verir; ChREBP tek başına hepatik lipogenezin yaklaşık yarısını yönetir ve açlıkta AMPK tarafından fosforillenerek susturulur (Iizuka & Horikawa, 2008). Yani metabolizmanın gazı ile freni aynı kavşakta buluşur: AMPK aktifken yağ yapımı durur.

Mantar tarafında bu kavşağa oturan iki bulgu var. Cordyceps militaris ekstraktı, ob/ob fare modelinde alkolsüz karaciğer yağlanması tablosunu hafifletmiştir (Choi ve ark., 2014). Shiitake'nin eritadenin içeriği ise kolesterol metabolizması üzerinden hepatik lipid dengesine etki eder; bu mekanizma DNL'den ayrıdır (Sugiyama ve ark., 1995). Ayrıntı için Eritadenin Nedir? ve Mantar ve Kolesterol yazılarına bakılabilir.

Reishi triterpenlerinin karaciğerde SREBP-1c'yi baskıladığı yönündeki ifade bu hub'a alınmadı: dayandırıldığı künyeye karşılık gelen bir yayın bulunamadı. Maitake fraksiyonunun hepatik trigliseridi azalttığı ifadesi de alınmadı; gösterilen kaynak, tam tersine lipogenezde artış ölçmüş ve üstelik karaciğeri değil deri yağ bezini incelemişti.

Beta hücresi: literatürün sustuğu yer

Pankreasın β-hücreleri, glukozu algılayıp dakikalar içinde insülin salgılar. Bu hücreler üç eksende strese duyarlıdır: glukotoksisite, lipotoksisite ve endoplazmik retikulum stresi (Lytrivi ve ark., 2020). Üçü de in vitro β-hücre çalışmalarının standart modelidir.

Mantar polisakkaritlerinin bu hücreler üzerindeki etkisine gelince: bu konuda hakemli literatür sınırlıdır. Korpusumuzda "sınırlı ama büyüyen bir alan" denilerek üç tema sıralanıyordu; hiçbirinin altında adlandırılmış bir çalışma yoktu ve arandığında da bulunamadı. Bir alanın boş olduğunu söylemek, dolu göstermekten dürüsttür.

Damar ucu: fizyoloji sağlam, mantar ayağı yok

Endotel, akış kuvvetine yanıt olarak eNOS'u çalıştırır; eNOS L-arjininden nitrik oksit üretir, NO düz kasta guanilil siklazı uyarır, cGMP yükselir ve damar genişler (Vanhoutte ve ark., 2009). Klinik araştırmada bu devrenin ölçüsü akım aracılı dilatasyon (FMD) testidir (Celermajer ve ark., 1992).

Kardiyovasküler risk faktörlerinin ortak sonucu oksidatif strestir; oksidatif stres eNOS'u ayrıştırır (uncoupling) ve endotel disfonksiyonu ortaya çıkar (Förstermann & Sessa, 2012). Ateroskleroz patolojisinin en erken aşaması budur.

Bu bölümün mantar ayağı yazılmadı, çünkü yazılamadı. Reishi fraksiyonlarının endotel kültüründe eNOS'u koruduğu iddiasının künyesi, on sekiz sağlıklı yetişkinde yapılmış bir biyobelirteç çalışmasına aitti — o çalışmada ne endotel kültürü ne eNOS ölçümü var. Cordyceps polisakkaritlerinin damar gevşemesini iyileştirdiği iddiasının künyesi ise dendritik hücre olgunlaşmasını inceleyen bir çalışmaya aitti. İkisi de düştü.

Bağırsak köprüsü — iki ayrı cümle olarak

Kısa zincirli yağ asitlerinin periferik insülin duyarlılığıyla ilişkisi fizyoloji literatüründe kurulmuştur (Canfora ve ark., 2015). Yenilebilir mantarların bağırsak mikrobiyotası üzerinden etki gösterdiği de ayrıca bildirilmiştir (Jayachandran ve ark., 2017).

Bu iki cümle korpusumuzda tek bir cümlede birleşiktir ve o hâliyle kaynağın söylemediği bir köprü kurar: mantar β-glukanının insan kalın bağırsağında fermente olup ölçülebilir bir insülin duyarlılığı etkisi ürettiğini gösteren çalışma elimizde yok. Cümle bu yüzden ikiye ayrıldı.

Bu yazı ne söylemiyor

• Hiçbir hücre bulgusu klinik sonuç değildir. Yukarıdaki mantar bulgularının tamamı hücre kültürü ya da hayvan modelidir. PPARγ düzeyindeki bir değişim, kilo ya da kan şekeri hakkında bilgi vermez.
• Adiponektin kolu, mantar tarafında boştur. Bu URL'nin eski başlığı adiponektini merkeze alıyordu; o eksende gösterilen üç künyenin üçü de denetimden geçemedi — biri adiponektini hiç ölçmemiş, biri hiç var olmayan bir yayına, biri de konusu başka olan bir çalışmaya işaret ediyordu.
• Miktar, doz ya da kullanım programı verilmez. Ürün miktarı daima etiketine bırakılır.
• Fonksiyonel mantarlar gıdadır, ilaç değildir; hiçbiri bir hastalığın tedavisinde kullanılamaz. Diyabet ya da lipid bozukluğu olan kişilerin ekstraktları ilaç yerine ya da ilaçla birlikte kendi başlarına kullanmaması, kararı hekimiyle vermesi gerekir.

Bilimsel referanslar

Canfora, EE. et al. (2015). Short-chain fatty acids in control of body weight and insulin sensitivity. Nat Rev Endocrinol, 11(10), 577-91. PMID 26260141. DOI 10.1038/nrendo.2015.128.
Cannon, B. et al. (2004). Brown adipose tissue: function and physiological significance. Physiol Rev, 84(1), 277-359. PMID 14715917. DOI 10.1152/physrev.00015.2003.
Celermajer, DS. et al. (1992). Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet, 340(8828), 1111-5. PMID 1359209. DOI 10.1016/0140-6736(92)93147-f.
Choi, HN. et al. (2014). Cordyceps militaris alleviates non-alcoholic fatty liver disease in ob/ob mice. Nutr Res Pract, 8(2), 172-6. PMID 24741401. DOI 10.4162/nrp.2014.8.2.172.
Donnelly, KL. et al. (2005). Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Invest, 115(5), 1343-51. PMID 15864352. DOI 10.1172/JCI23621.
Förstermann, U. et al. (2012). Nitric oxide synthases: regulation and function. Eur Heart J, 33(7), 829-37, 837a-837d. PMID 21890489. DOI 10.1093/eurheartj/ehr304.
Hardie, DG. (2011). Sensing of energy and nutrients by AMP-activated protein kinase. Am J Clin Nutr, 93(4), 891S-6. PMID 21325438. DOI 10.3945/ajcn.110.001925.
Iizuka, K. et al. (2008). ChREBP: a glucose-activated transcription factor involved in the development of metabolic syndrome. Endocr J, 55(4), 617-24. PMID 18490833. DOI 10.1507/endocrj.k07e-110.
Jayachandran, M. et al. (2017). A Critical Review on Health Promoting Benefits of Edible Mushrooms through Gut Microbiota. Int J Mol Sci, 18(9), . PMID 28885559. DOI 10.3390/ijms18091934.
Jeong, YU. et al. (2020). Ergosterol Peroxide from the Medicinal Mushroom Ganoderma lucidum Inhibits Differentiation and Lipid Accumulation of 3T3-L1 Adipocytes. Int J Mol Sci, 21(2), . PMID 31936890. DOI 10.3390/ijms21020460.
Kadowaki, T. et al. (2005). Adiponectin and adiponectin receptors. Endocr Rev, 26(3), 439-51. PMID 15897298. DOI 10.1210/er.2005-0005.
Lytrivi, M. et al. (2020). Recent Insights Into Mechanisms of β-Cell Lipo- and Glucolipotoxicity in Type 2 Diabetes. J Mol Biol, 432(5), 1514-1534. PMID 31628942. DOI 10.1016/j.jmb.2019.09.016.
Qi, G. et al. (2019). Cordycepin promotes browning of white adipose tissue through an AMP-activated protein kinase (AMPK)-dependent pathway. Acta Pharm Sin B, 9(1), 135-143. PMID 30766785. DOI 10.1016/j.apsb.2018.10.004.
Rosen, ED. et al. (2006). Adipocyte differentiation from the inside out. Nat Rev Mol Cell Biol, 7(12), 885-96. PMID 17139329. DOI 10.1038/nrm2066.
Saito, M. et al. (2009). High incidence of metabolically active brown adipose tissue in healthy adult humans: effects of cold exposure and adiposity. Diabetes, 58(7), 1526-31. PMID 19401428. DOI 10.2337/db09-0530.
Saltiel, AR. et al. (2001). Insulin signalling and the regulation of glucose and lipid metabolism. Nature, 414(6865), 799-806. PMID 11742412. DOI 10.1038/414799a.
Shimojo, Y. et al. (2011). Effect of Ganoderma lucidum extract on adipocyte differentiation and adiponectin gene expression in the murine pre-adipocyte cell line, 3T3-L1. Phytother Res, 25(2), 202-7. PMID 20632304. DOI 10.1002/ptr.3242.
Su, HG. et al. (2020). Highly oxygenated lanostane triterpenoids from Ganoderma applanatum as a class of agents for inhibiting lipid accumulation in adipocytes. Bioorg Chem, 104, 104263. PMID 32920365. DOI 10.1016/j.bioorg.2020.104263.
Sugiyama, K. et al. (1995). Hypocholesterolemic action of eritadenine is mediated by a modification of hepatic phospholipid metabolism in rats. J Nutr, 125(8), 2134-44. PMID 7643248. DOI 10.1093/jn/125.8.2134.
Vanhoutte, PM. et al. (2009). Endothelial dysfunction and vascular disease. Acta Physiol (Oxf), 196(2), 193-222. PMID 19220204. DOI 10.1111/j.1748-1716.2009.01964.x.
Wu, J. et al. (2012). Beige adipocytes are a distinct type of thermogenic fat cell in mouse and human. Cell, 150(2), 366-76. PMID 22796012. DOI 10.1016/j.cell.2012.05.016.
Yamauchi, T. et al. (2002). Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase. Nat Med, 8(11), 1288-1295. PMID 12368907. DOI 10.1038/nm788.

İlgili okumalar

• Beta-Glukan Nedir? — yapısal sınıflandırma ve fraksiyon farkı.
• Mantar ve Diyabet Araştırmaları — glukoz metabolizması ekseni.
• Mantar ve Kolesterol — lipid metabolizması ekseni.
• Eritadenin Nedir? — Shiitake'nin kolesterol bileşeni.
• D-Fraction Nedir? — Maitake'nin polisakkarit fraksiyonu.
• Editöryel Politika — kaynak ve iddia sınırları.
• Bibliyografya — bu yazıda anılan çalışmaların künyeleri.